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如何修正天然產物結構？這篇Nature教你

來源: X-MOL 2017-08-21 11:45:21

多藥耐藥的病原體（細菌、真菌等）已對人類的健康造成日益嚴重的威脅。這些微生物通常需要攝取鐵元素來合成細胞色素以及生物體所需的酶，其中鐵載體對于將宿主細胞中的鐵離子運送至微生物細胞起到了重要作用。發展有效的鐵載體生物及化學抑制劑阻斷鐵載體的合成成為抗病原體感染的潛在治療手段。Baulamycin A和B是2014年美國密歇根大學的David H. Sherman教授課題組從哥斯達黎加Playa Grande地區的海洋微生物中分離得到的天然產物。他們從約39升的培養液中分別提取出3.6 mg的Baulamycin A和2.1 mg的Baulamycin B，并發現這種抗生素類化合物對超級耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和炭疽桿菌等革蘭氏陽性菌中鐵載體的合成具有顯著的抑制作用。然而兩種天然產物從自然界中分離獲取的途徑繁瑣且困難，限制了人們以常規的化學修飾方法進行結構鑒定，因而只能通過核磁共振波譜及質譜等表征手段完成對分子結構的分析。

Baulamycin A和B分別具有乙基和甲基長鏈脂肪酮修飾的間苯二酚結構，兩個分子在14碳的脂肪鏈中均含有七個手性中心，其中只有三個呈連續分布，其早期推測的結構如圖1所示。2017年，印度科學普及協會的Rajib Kumar Goswami與CSIR中央藥物研究所的Ravi Sankar Ampapathi等人設計了線性步驟為17步的Baulamycin A的立體選擇性全合成，但發現所得到的圖1結構化合物的光譜數據與Sherman教授報道的結果并不完全一致，由此說明早期天然產物Baulamycin A通過測試表征所推斷分子的立體構型可能存在錯誤。隨后兩人又嘗試合成了兩種其他可能的非對映異構體，但最終并沒有得到與原始數據匹配的結構。

與此同時，英國布里斯托大學的Varinder K. Aggarwal教授（點擊查看介紹）團隊發展了線性步驟為10步的Baulamycin A和B的合成，同樣發現Sherman教授推測的分子立體構型不正確。于是Aggarwal教授與同在布里斯托大學的Craig P. Butts教授（點擊查看介紹）合作，將目標分子Baulamycin A分為圖2所示的兩部分，基于密度泛函理論計算與核磁共振波譜數據，片段A（C10-C1'部分）的相對立體構型得以成功解析。在此基礎上，他們固定片段A的立體構型合成了四種可能的Baulamycin A非對映異構體，通過四種分子非等比例地混合并對混合物進行核磁共振波譜表征，與天然產物的原始數據比照后最終得到Baulamycin A的正確結構。相關成果發表在Nature 上，文章的共同第一作者為吳晶晶（Jingjing Wu）博士、Paula Lorenzo博士和在讀博士生鐘斯穎（Siying Zhong），其中化學實驗部分由吳晶晶與Paula Lorenzo博士共同完成，鐘斯穎負責文章的理論計算部分。

作者起初對Baulamycin A和B分子進行了逆合成分析，斷裂C11-C12鍵得到片段A（3）、B（4、5），這兩部分可通過該課題組發展的1,2-雙（硼酸酯）的選擇性鋰-硼化反應進行偶聯（點擊閱讀相關）。片段A（3）能夠以相應的高烯丙基醇（6）為原料通過羥基導向的Morken烯基雙硼化反應制得，6又可通過相應的醛與烯丙基硼酸酯發生Antilla高烯丙基化來構建。而對于片段B，作者設計從簡單的烷基硼酸酯出發，同樣以該課題組發展的迭代同系鏈增長反應通過流水線合成（Assembly-Line Synthesis）的方式進行脂肪鏈延長，并進一步發生Zweifel烯化反應來實現。但合成樣品的表征數據與天然產物的原始數據并不完全相同。

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