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基于氮雜對亞甲基苯醌的1,6-共軛加成策略實現吲哚及咔唑的催化不對稱氮烷基化反應

來源: X-MOL 2017-07-05 14:19:13

吲哚和咔唑的骨架廣泛存在于天然產物與活性藥物分子之中,其中氮烷基化的吲哚與咔唑更是具有獨特的生物活性,因此發展直接高效的不對稱催化吲哚及咔唑的氮烷基化反應一直以來受到廣泛的關注。然而,吲哚N-H鍵較弱的親核性導致目前該不對稱催化反應的研究相當受限,大多數分子間的反應局限于特殊的底物(如烯丙基化)、取代基或采用迂回的策略增強N-H鍵的親核性。另一方面,對咔唑不對稱氮烷基化反應的系統研究十分少見。最近,香港科技大學的孫建偉教授(點擊查看介紹)課題組基于氮雜對亞甲基苯醌的1,6-共軛加成策略,實現了吲哚及咔唑的催化不對稱氮烷基化反應。


作者設想氮雜對亞甲基苯醌(aza-p-quinone methides,aza-p-QMs)具有極高的反應活性,將其作為烷基化試劑可能會彌補N-H鍵較低的化學反應性,并獲得較好的立體選擇性。


作者以乙酰基保護的對氨基芐醇作為aza-p-QMs的前體,在多種手性磷酸的作用下能與2,3-二甲基吲哚反應得到預期產物,但對映選擇性均為中等水平。接著他們對氮保護基進行系統調控,最終可得到產率和對映選擇性都極高的目標產物。


在最優反應條件下,作者對吲哚和咔唑的適用范圍進行了考察,無論是供電子還是吸電子取代基底物,均可得到較高的產率和對映選擇性。同時,反應也表現出良好的官能團兼容性,烯基、硅醚基、酯基、氰基等都不受反應影響。隨后作者還考察了aza-p-QMs底物范圍的適用性。

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