近60%的小分子化學藥物來源于天然產物及其類似物。結構復雜多樣的天然產物作為創新藥物的重要來源，在新藥發現中起到了重要的作用。天然產物的全合成工作難度高、挑戰性強，是有機化學和藥物化學的重要研究領域。隨著現代有機合成技術和方法學的不斷發展，除一些結構極端復雜的天然產物外，人類實現單個或少數幾個同一家族天然產物的合成已不再遙不可及。而如何在合成方法學實現進一步突破，快速有效地進行大量天然產物的集群式合成仍然極具挑戰性（參考：Burke的化學“登月計劃”，Science, 2017, 356, 231）。近日，四川大學華西藥學院的秦勇教授團隊利用光催化的自由基串聯反應，快速制備了多種吲哚生物堿骨架，并進而實現了33個具有重要生理活性的單萜吲哚生物堿的集群式合成。相關研究結果近期發表在Chem 上，該工作主要由四川大學博士生汪小蓓、夏棟梁、周瑞捷、周驍漢和重慶大學博士生秦文芳、周啟龍、劉文濤、戴翔、王慧婧等共同完成。
單萜吲哚生物堿結構復雜多樣、分布廣泛、數量大（超過3000個）、生理活性顯著，其中的許多成員如利血平、喜樹堿、長春花堿等作為臨床藥物使用，一直以來是藥物化學家和合成化學家的重要研究領域。如圖1A所示，單萜吲哚生物堿根據單萜結構部分的骨架差異可分為三種骨架類型，分別為柯楠因型（Corynanthe）、白堅木型（Aspidosperma）和依波加明型（Iboga）。從生源合成上看，所有單萜吲哚生物堿都可以歸為由色胺和裂環番木鱉苷經異胡豆苷合酶（Strictosidine synthase）和胡豆葡萄糖苷酶（Strictosidine glucosidase）催化縮合首先得到柯楠因型中間體，再通過該中間體轉化為非重排型（藍色，圖1A）和重排型（黑色，圖1A）的天然產物。雖然自由基串聯反應是一種非常高效的成鍵方法，但如何有效地控制其高反應性和較差的選擇性則是能否利用該反應合成天然產物的關鍵。本研究中，作者創造性地設計了以簡單易得的手性苯胺（如2，圖1B）為底物，在堿性條件下去質子化，進一步在光參與的催化條件下氧化成氮自由基，并進攻烯胺β位形成C-N鍵。所得的酰胺氮的α位碳自由基可進一步發生分子內自由基加成（途徑a），得到白堅木型衍生物3，或通過分子間自由基加成（途徑b）得到四氫咔波啉衍生物4。若底物中酰胺氮的側鏈上含有接受自由基的官能團時（雙鍵或三鍵），則可發生分子內/分子間/分子內的自由基串聯反應生成柯楠因型衍生物5。
經過深入細致的反應條件篩選，作者最終確定以Ts保護的手性苯胺2為底物，Ir(dtbbpy)(ppy)2PF6為光敏劑，KHCO3為堿，在藍光LED燈的照射下，分別實現了上述三類自由基串聯反應。如圖2所示，他們首先以底物2a進行分子內/分子內串聯嘗試確定最佳反應條件，以良好的收率和高非對映選擇性得到產物3a。隨后他們對反應的底物范圍進行了擴展，以中等到良好的收率得到骨架豐富、稠合方式多樣的白堅木型衍生物3b–3n。該自由基串聯反應對水不敏感，可在四氫呋喃和水的混合溶劑中順利進行。產物的立體化學均得到了良好的控制，尤其是C2和C3位。此外，多種官能團如酯基、氰基、酮基、醛基等都體現出良好的兼容性。
圖2. 白堅木型衍生物3的制備。
隨后，作者發現底物2o和Michael受體6–9在上述最佳條件下，經過分子內/分子間自由基串聯反應可生成多種四氫咔波林衍生物4a–4n（圖3A）。作者進一步通過底物10a–10g和Michael受體7反應進行分子內/分子間/分子內自由基串聯反應，以較好的收率和高非對映選擇性得到柯楠因型衍生物5a–5i（圖3B）。所有產物的立體化學均得到了良好的控制。該反應同時生成三個新的化學鍵和兩個新的環系結構，不僅立體選擇性地構建了柯楠因生物堿骨架，并且在骨架遠端引入了各種官能團，如氰基、醛基、酮基和末端雙鍵等，為進一步的官能團化奠定了基礎。
基于上述方法學的研究，作者以此為關鍵反應，成功合成了33個分屬于四個不同家族的單萜吲哚生物堿及4個天然產物的非對映異構體。如圖4所示，底物2p經分子內/分子內自由基串聯反應，可以較高收率成功構建C20位季碳手性中心得到中間體12a和12b。后者經5~9步可分別完成(+)-eburnamenine等6個eburnamine–vincamine家族天然產物的全合成。
底物10c與Michael受體6c發生分子內/分子間/分子內串聯反應，經酸處理后一鍋法高效發生4個成鍵反應，新形成3個環系，得到含有育亨賓類單萜吲哚生物堿基本骨架的四個非對映異構體28a、28b、29a和29b。主要異構體29a和29b通過進一步官能團轉化，快速合成了(+)-yohimbane等8個育亨賓類生物堿和(–)-yohimbinone等3個天然產物的非對映異構體。
如圖6A，化合物10h與Michael受體6i發生分子內/分子間/分子內串聯反應，以高收率得到兩組混合物51a–51b和51c–51d。利用產物在C15位的立體多樣性和末端雙鍵的順反差異，以51a–51d為原料通過簡單的修飾即可高效合成(+)-isogeissoschizol等8個柯南因家族生物堿和1個天然產物的非對映異構體(+)-3-epi-isogeissoschizol。化合物10f與Michael受體6i發生分子內/分子間/分子內串聯反應可高效地制備非對映異構體62a–62d（圖6B）。以62為原料，他們進一步實現了(+)-corynantheol等另外5個柯南因家族生物堿和(+)-ajmalicine等6個雜育亨賓家族生物堿的全合成。
──總結──
秦勇教授團隊發展了一種新穎的光氧化還原催化的自由基串聯反應。該自由基串聯反應操作簡便，對水不敏感，可用于規模化合成。他們從簡單的原料出發，以該反應為關鍵步驟，通過6~14步簡潔地合成了33個單萜吲哚生物堿，這在過去是很難實現的。
該工作的主要創新性在于：1) 發明了一種無需對氮原子進行衍生化而直接從N-H鍵官能團化生成氮自由基的方法；2) 巧妙利用氮自由基的缺電子特性，反轉了兩個原本帶負電性的苯胺氮原子和烯胺β碳原子間的反應性，發展了新的手性吲哚啉的合成方法；3) 通過對反應的底物和反應試劑進行合理設計，解決了通常情況下難以控制自由基串聯反應中的化學選擇性和立體選擇性的問題。
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