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氮雜環(huán)卡賓催化不對(duì)稱C-N鍵的構(gòu)筑及β-內(nèi)酯雜環(huán)的合成

來(lái)源: X-MOL 2017-06-13 14:05:29

雜環(huán)化合物廣泛地存在于自然界中，動(dòng)植物體內(nèi)所含的生物堿、苷類、色素，核酸中的堿基等都含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)。許多藥物，包括天然藥物和人工合成藥物也都含有雜環(huán)。其中，含氧的并環(huán)β-內(nèi)酯環(huán)具有獨(dú)特的雙環(huán)結(jié)構(gòu)，在合成化學(xué)中具有重要的意義。一些天然產(chǎn)物，如Vibralactone A、Salinosporamide A含有這類環(huán)骨架(圖1a)。如何高效快速地不對(duì)稱構(gòu)筑并環(huán)β-內(nèi)酯在有機(jī)化學(xué)中具有重要的研究意義。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)的例子中，最典型的方法是美國(guó)Romo教授課題組最先研究的不對(duì)稱分子內(nèi)aldol-lactonization反應(yīng)。相比之下，從簡(jiǎn)單原料出發(fā)的分子間反應(yīng)設(shè)計(jì)則研究較少。少數(shù)幾例代表性的工作（Romo, Lupton, Studer）也主要是涉及全碳碳環(huán)并β-內(nèi)酯的合成(圖1b)。

近日，貴州大學(xué)和新加坡南洋理工大學(xué)的研究人員合作，開拓性地實(shí)現(xiàn)了氮雜環(huán)卡賓催化的雜環(huán)并β-丁內(nèi)酯環(huán)不對(duì)稱合成方法學(xué)的研究。該反應(yīng)由含氮原子的親核試劑對(duì)不飽和的酰基唑(I)親核加成所啟動(dòng)，經(jīng)過(guò)接下來(lái)的aldol縮合及內(nèi)酯化過(guò)程，一步實(shí)現(xiàn)雙環(huán)核心骨架的構(gòu)建(圖1c)。其中，第一步所涉及的C-N形成反應(yīng)極具挑戰(zhàn)性，因?yàn)檫@類LUMO活化的卡賓中間體親電性相對(duì)較弱，含雜原子，如氧、氮、硫的親核試劑，鮮有報(bào)道用于捕捉這類缺電性的不飽和酰基唑(I)中間體。作者通過(guò)吸電子取代基Ts修飾N原子參與反應(yīng)，可以有效地促進(jìn)關(guān)鍵步驟氮雜Michael加成反應(yīng)。

作者首先以肉桂醛和α-氨基酮作為模板底物，通過(guò)篩選一系列的反應(yīng)條件（溶劑、催化劑、堿等），反應(yīng)最高可以得到93: 7的對(duì)映選擇性。一次偶然的機(jī)會(huì)，作者發(fā)現(xiàn)使用α-氨基酮（含少量TsNH2）為原料時(shí)，反應(yīng)的對(duì)映選擇性得到適當(dāng)?shù)奶岣撸?5:5 e.r.）。通過(guò)對(duì)添加劑仔細(xì)地篩選，他們最終發(fā)現(xiàn)類似結(jié)構(gòu)的磺酰胺4作為添加劑時(shí)，反應(yīng)可以76%的收率，96: 4的對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物(圖2)。

這一合成方法具有很好的底物普適性，對(duì)于多種芳香烴、芳香雜環(huán)以及烷基衍生的不飽和醛都可以得到較好的結(jié)果（e.r.最高可達(dá)到99: 1）。α-氨基酮也可以擴(kuò)展至其他類型的烷基取代基（如：異丙基、丁基、芐基等）。有趣的是，當(dāng)氨基酮擴(kuò)展至芳基取代時(shí)，該雙環(huán)β-丁內(nèi)酯會(huì)進(jìn)一步脫羧，形成不飽和的3-吡咯啉衍生物(圖3)。

作者接下來(lái)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了一系列的衍生化(圖4)。通過(guò)常規(guī)的轉(zhuǎn)化，可以方便地得到手性二醇、雙環(huán)環(huán)氧等氮雜環(huán)化合物。Ts保護(hù)基在Mg/MeOH條件下可以方便地消除，得到的β-脯氨酸衍生物可以作為潛在的二級(jí)胺催化劑，實(shí)現(xiàn)醛對(duì)硝基烯烴的不對(duì)稱加成反應(yīng)（89: 11 e.r.）。

部分工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 上. 池永貴教授為本文通訊作者，博士研究生伍星星同學(xué)為第一作者。后續(xù)工作重點(diǎn)是依托貴州大學(xué)綠色農(nóng)藥與農(nóng)業(yè)生物工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地和教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，進(jìn)一步探索這類氮雜環(huán)化合物在綠色農(nóng)藥創(chuàng)制和分子靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用，以開發(fā)新型高效低毒的農(nóng)藥。

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