白堅木屬生物堿是單萜吲哚生物堿中知名度高且重要的家族天然產物，其個數超過250個。該類生物堿結構復雜且具有良好的生物活性，因而受到高度的關注。然而，它們在自然界中豐度低、提取難度大，阻礙了生物學和藥理學相關的深入研究。因此，化學合成是大量獲得該類天然產物及其類似物的高效途徑。從廉價易得的原料出發(fā)，高效實用的合成策略顯得尤為迫切。
白堅木屬生物堿的合成具有以下三大挑戰(zhàn)：（a）ABCDE[6-5-6-6-5]連續(xù)五環(huán)骨架結構；（b）三個連續(xù)的順式手性中心；（c）兩個全碳季碳中心（如圖1）。近日，華東師范大學姜雪峰教授（點擊查看介紹）課題組發(fā)展了一種天然廉價的手性源誘導不對稱[4+2]環(huán)加成反應構建全氫吲哚骨架（C-E環(huán)）的方法，一步通過氨基酸已有的手性誘導出包括一個全碳季碳中心（C-5）在內的四個連續(xù)順式手性中心（如圖2）。他們以方便易得的溴代吡喃酮和手性烯胺為起始原料，經過exo-[4+2]環(huán)加成、還原/Wittig橋環(huán)開環(huán)串聯反應、Pd/C氫化串聯環(huán)化反應和Fischer吲哚化共九步（六鍋）反應大批量獲得3個白堅木屬生物堿，再經過簡單的官能團轉化很方便地得到另外11個白堅木屬生物堿，從而實現了該家族天然產物的發(fā)散式合成。
與前人的工作相比，該策略具有手性原料廉價（140元/公斤）、合成路線最短（8步）、純化次數最少（5次）、總產量最大（1.43克）、合成天然產物數量最多（14個）等優(yōu)勢，為該方法實現工業(yè)化生產提供了可能，同時為該類天然產物及其類似物的成藥研究奠定了合成基礎。
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